Áttörést jelentő új rákgyógyszer-jelöltet fejlesztettek ki szuperszámítógépek és mesterséges intelligencia segítségével, amely képes blokkolni a daganatok növekedését anélkül, hogy toxikus mellékhatásokat, például magas vércukorszintet okozna. Ez a precíziós gyógyszer, a BBO-10203, a rákos sejtek kulcsfontosságú fehérje-interakcióját célozza, és a korai klinikai vizsgálatokban ígéretes eredményeket mutatott, felgyorsítva a gyógyszerfejlesztés hagyományosan rendkívül hosszú folyamatát.
- A BBO-10203 nevű gyógyszerjelölt a daganat növekedéséért felelős RAS és PI3Kα fehérjék közötti kritikus kölcsönhatást gátolja.
- Kiemelkedő előnye, hogy elkerüli a hasonló kezeléseknél gyakori súlyos mellékhatást, a hiperglikémiát (magas vércukorszintet).
- Fejlesztésében a Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL) LCADD platformja, mesterséges intelligencia és a világvezető DOE szuperszámítógépei, mint a Ruby és a Lassen játszottak kulcsszerepet, drámaian felgyorsítva a folyamatot.
A forradalmi megoldás
A Science tudományos folyóiratban közzétett, úttörő felfedezés egy új rákgyógyszer-jelöltről számol be, amely képes gátolni a daganatok növekedését anélkül, hogy a hasonló kezelésekre jellemző, gyakori és gyengítő mellékhatást, a magas vércukorszintet (hiperglikémiát) kiváltaná.
A BBO-10203 névre keresztelt vegyületet a Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL), a BBOT (BridgeBio Oncology Therapeutics) és a Frederick National Laboratory for Cancer Research (FNLCR) együttműködésében fejlesztették ki. A korai klinikai vizsgálatok során a szer ígéretesnek bizonyult két, a rák növekedését alapvetően befolyásoló fehérje – a RAS és a PI3Kα – kulcsfontosságú kölcsönhatásának megszakításában, miközben nem okozott hiperglikémiát, amely korábban akadályozta a hasonló terápiák sikerét.
Mesterséges intelligencia és szuperszámítógépek a rák ellen
A BBO-10203 felfedezése a DOE (Amerikai Energiaügyi Minisztérium) nagy teljesítményű számítástechnikai képességeit, a mesterséges intelligenciát és a biomedicinális szakértelmet ötvözi a gyógyszerfejlesztés felgyorsítása érdekében. Az LLNL a Livermore Computer-Aided Drug Design (LCADD) platformját alkalmazza – amely az MI-t és a gépi tanulást fizikai modellezéssel kombinálja –, valamint olyan világklasszis DOE szuperszámítógépes erőforrásokat, mint a Ruby és a Lassen, hogy szimulálja és előre jelezze a gyógyszerek viselkedését, még jóval a vegyületek szintézise előtt.
„Ez egy precíz, célzott csapás egy régóta fennálló rákos sebezhetőségi pontra” – mondta Felice Lightstone, az LLNL Biokémiai és Biofizikai Rendszerek Csoportjának vezetője, a tanulmány társszerzője. „Különösen izgalmas, hogy ezt egy számítási eljárással érték el, ami drámaian lerövidítette a hagyományosan sok évet igénylő folyamatot.”
A RAS-PI3Kα útvonal blokkolása: a „szakító” molekula
A BBO-10203 működése azon alapul, hogy blokkolja két fehérje kölcsönhatását, amelyek gyakran hozzájárulnak a rák növekedéséhez. Ezek a fehérjék – a RAS és a PI3K útvonalak részei – gyakran mutálódnak a daganatokban, de hírhedten nehéz volt biztonságosan és hatékonyan célozni őket gyógyszerekkel. A BBO-10203-at az teszi különlegessé, hogy milyen precízen szakítja meg a rákos jeleket anélkül, hogy beavatkozna a normális vércukorszint-szabályozásba – ami a meglévő kezelések gyakori problémája a kutatók szerint.
Laboratóriumi tesztekben és állatmodellekben a gyógyszerjelölt lassította a daganatok növekedését számos ráktípusban, beleértve a HER2-pozitív, PIK3CA-mutált és KRAS-vezérelt daganatokat. Emellett fokozta a meglévő mell-, tüdő- és vastagbélrák-ellenes terápiák hatékonyságát, ami arra utal, hogy a standard kezelésekkel kombinálva javíthatja a kimenetelt.
A BBO-10203 molekula – amelyet a csapat a RAS-PI3Kα kötődés megszakítására való egyedi képessége miatt „szakítónak” (breaker) nevezett – fejlesztése egy 2018-ban indított FNLCR-együttműködésre vezethető vissza, és a strukturális biológia terén végzett sokéves alapozó munkára, különösen a rákban gyakran mutálódó két kulcsfontosságú fehérje közötti kölcsönhatás megértésére és modellezésére irányuló erőfeszítésekre épül.
„Hatéves utunk a koncepciótól a klinikáig a két leggyakoribb rák-vezérlő, a RAS és a PI3Kα közötti kölcsönhatás célzott kezelésének sürgős igényére ad választ” – mondta Dhirendra Simanshu, vezető szerző és az FNLCR vezető tudósa. „Felfedeztünk egy első a kategóriájában módszert ezen kölcsönhatás blokkolására a daganatokban anélkül, hogy befolyásolnánk az inzulin jelátvitelt. Ez az eredmény rávilágít arra, hogy a BBOT, az LLNL és az FNLCR Nemzeti Rák Intézet RAS Kezdeményezése közötti stratégiai partnerségek hogyan tudják a strukturális biológiai felismeréseket új terápiákká alakítani, előmozdítva a rákkezelést a laboratóriumból a betegágyig.”
Az FNLCR kutatói egy „molekuláris ragasztó” vegyülettel kezdték, amely stabilizálta a RAS–PI3Kα kölcsönhatást, és lehetővé tette a részletes strukturális vizsgálatokat. Felismerve, hogy ez a kölcsönhatás meg is szakítható, felvetették az ötletet, hogy a ragasztóvegyületet „szakítóvá” alakítsák át, és a BBOT-tal és az LLNL-lel való szoros együttműködés révén a csapat úgy tervezte meg a molekula kulcsfontosságú jellemzőit, hogy az blokkolja a kötőfelületet ahelyett, hogy stabilizálná.
A korai vegyületek és több mint 50 kristályszerkezet alapján, amelyeket az FNLCR csapat oldott meg az optimalizálás során, a BBOT és az LLNL LCADD platformja iteratívan finomította a molekulát a hatékonyság, szelektivitás és farmakokinetika szempontjából. Ez a munka alakította át a vegyületet terápiás jelöltté, egy korábban „nem gyógyítható” fehérjefelületet célozva, és lefektette a BBO-10203 fejlesztésének alapjait.
A szuperszámítógéppel vezérelt gyógyszerfejlesztés: molekulától a gyógyírig
A BBO-10203 gyors tervezése és fejlesztése része egy nagyobb erőfeszítésnek, amely a DOE számítástechnikai képességeit és az AI/ML-t alkalmazza a gyógyszerfelfedezésre. Hat év alatt az LLNL/BBOT/FNLCR csapat három kis molekulájú rákgyógyszer-jelöltet juttatott el klinikai vizsgálatokba, a BBO-10203 a második, amely eljutott a betegekhez. Az első – a BBO-8520 – 2024-ben lépett emberi vizsgálatokba, és a KRASG12C mutációkat célozza a nem-kissejtes tüdőrákban.
„Ez az együttműködés a rákgyógyszer-felfedezés jövőjét képviseli – gyorsabb, okosabb és közvetlenebb” – mondta Pedro Beltran, a BBOT tudományos igazgatója és a tanulmány társszerzője. „Izgatottak vagyunk ezekkel az eredményekkel és a potenciállal, hogy bővíthetjük a kezelési lehetőségeket számos, korábban nem gyógyítható rákos beteg számára.”
A BBO-10203 I. fázisú vizsgálata előrehaladott daganatokkal, beleértve mell-, vastagbél- és tüdőrákokkal küzdő egyéneket érint – ezek a leggyakoribb RAS fehérje mutációk által vezérelt daganatok. A cél a gyógyszer biztonságosságának, adagolásának és előzetes hatékonyságának értékelése.
A hagyományos rákgyógyszer-fejlesztés idő- és energiaigényes, költséges és tele van kudarcokkal. De a számítógépes-első megközelítéssel, amely ötvözi az AI-t, a szimulációt és a strukturális modellezést, a kutatók drámaian csökkenteni tudták a gyógyszerfejlesztés költségeit és idővonalát, lehetővé téve a molekulák laboratóriumi szintézis előtti tervezését, és növelve a siker esélyeit.
Miután az FNLCR strukturális biológiai csapata segített meghatározni a fehérje-gyógyszer molekula kötőhelyét, a kutatók az LCADD platformot használták több millió molekula értékelésére, szűkítve a kört néhány legjobb jelöltre a laboratóriumi validációhoz. Ezeket a vegyületeket biokémiai és celluláris vizsgálatokban értékelték, és kötődési pozícióikat krisztallográfiával határozták meg. Ezen a tervezési cikluson keresztül a csapat rendkívül szelektív molekulát állított elő, új mechanizmussal és javított farmakológiai tulajdonságokkal, előrehaladva a jelölt klinikai tesztelését.
„Ez arról szól, hogy gyorsabban haladjunk anélkül, hogy sarkokat vágnánk le” – mondta Lightstone. „A legmodernebb DOE szuperszámítógépeket ötvözzük a legkorszerűbb kémiával és biológiával, és eredményeket szállítunk.”
Mivel a BBO-10203 klinikai adatai továbbra is érkeznek, a kutatók optimisták a potenciáljával kapcsolatban, hogy új standardot állít fel a PI3Kα útvonal-gátlók számára, és remélik, hogy a vegyület a rákterápiák új osztályát képviselheti, amely elkerüli az előző generációk toxicitását.
„Építettünk egy erős motort a gyógyszertervezéshez – és még csak most kezdjük” – mondta Lightstone.
Forrás: https://medicalxpress.com/news/2025-06-cancer-drug-candidate-supercomputing-ai.html